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2。与公共卫生的相关性
2.1美国钡的背景和环境暴露
钡是一种碱土金属，主要以重晶石（硫酸钡）和毒重石（碳酸钡）矿石的形式存在。钡和钡化合物有多种用途，包括电子管（钡合金）中的吸气剂、杀鼠剂（碳酸钡）、涂料中的着色剂（碳酸钡和硫酸钡）和X射线造影剂（硫酸钡）。钡自然存在于食物和地下水中。美国饮用水中的钡浓度通常平均为30μg/l，但平均可高达302μg/l。然而，居住在肯塔基州、伊利诺伊州北部、新墨西哥州和宾夕法尼亚州某些地区的个人，其饮用水来源依赖地下水，可能暴露在高达10的钡浓度下。乘以饮用水中的最大污染水平（mcl） 2.0 mg/l。在环境空气中也发现低水平的钡；通常低于0.05μg钡/m3。
关于吸入、口腔或皮肤接触后钡吸收程度的定量信息很少。现有证据表明，钡在吸入、口腔和皮肤接触后在某种程度上被吸收；然而，在某些情况下，吸收预计是有限的。例如，有一些证据表明，人体胃肠道对钡的吸收低于给药剂量的5-30%。一般人群可通过吸入、口服或皮肤接触钡；在大多数情况下，口服是主要的接触途径。
2.2健康影响总结
影响人体健康不良反应发展的一个重要因素是个人接触的钡化合物的溶解性。可溶钡化合物通常比不可溶钡化合物更为健康，因为它们具有更大的吸收潜力。各种钡化合物在水和体液中具有不同的溶解性，因此可作为Ba2+离子的可变来源。Ba2+离子和钡的可溶化合物（特别是氯化物、硝酸盐、氢氧化物）对人体有毒。碳酸钡虽然相对不溶于水，但对人体有毒，因为它溶于胃肠道。钡的不溶性化合物（特别是硫酸盐）是Ba2+离子的低效来源，因此对人体一般无毒。硫酸钡的不溶性、无毒性使其在医学应用中作为胃肠道X射线检查的造影剂成为现实。钡在X光检查前被灌肠或灌肠时提供不透明的对比剂。在这些常规医疗情况下，硫酸钡通常是安全的。然而，当硫酸钡或其他不溶性钡化合物在结肠癌或胃肠道穿孔且钡能够进入血流的情况下被引入胃肠道时，可能具有潜在的毒性。
胃肠道。钡在X光检查前被灌肠或灌肠时提供不透明的对比剂。在这些常规医疗情况下，硫酸钡通常是安全的。然而，当硫酸钡或其他不溶性钡化合物在结肠癌或胃肠道穿孔且钡能够进入血流的情况下被引入胃肠道时，可能具有潜在的毒性。
硫酸钡的不溶性、无毒性使它在医学上用作胃肠道X光检查的造影剂成为可能。钡在X光检查前被灌肠或灌肠时提供不透明的对比剂。在这些常规医疗情况下，硫酸钡通常是安全的。然而，当硫酸钡或其他不溶性钡化合物在结肠癌或胃肠道穿孔且钡能够进入血流的情况下被引入胃肠道时，可能具有潜在的毒性。有许多关于个人故意或不小心接触碳酸钡或氯化物的严重健康影响的报告。主要作用是低钾血症，可导致室性心动过速、高血压和/或低血压、肌肉无力和瘫痪。钡是一种竞争性钾通道拮抗剂，阻止细胞内钾的被动流出，导致钾从细胞外室向细胞内室转移。这种转变的最终结果是血浆中钾浓度显著降低。尽管病例报告没有提供有关剂量的信息，但很可能剂量很高。除了与低钾血症相关的影响外，消化道影响，如呕吐、腹部绞痛和水样腹泻通常在摄入后不久报告。在暴露于高浓度空气钡的个体中也有类似的作用；作用包括心电图（ECG）异常、肌肉无力和瘫痪、低钾血症和腹部绞痛、恶心和呕吐。
几位研究者已经检查了低剂量的钡是否会对心血管系统产生不利影响。一项基于人群的研究发现，生活在饮用水中钡含量高的小区中的65岁及65岁以上的居民死于心血管疾病的风险显著增加。然而，这些数据不能用来建立因果关系，因为该研究没有控制其他心血管危险因素或使用水软化剂，这将降低钡水平和增加钠水平。另外两项研究没有发现血压和心律的变化。一般而言，旨在评估心血管功能的动物研究未发现低剂量口服暴露后血压或心电图读数有显著变化。一项研究发现，暴露于0.80毫克钡/千克/天的大鼠血压显著升高。然而，使用钙含量不足的低矿物质饮食可能会影响研究结果。 现有的动物资料有力地证明钡最敏感的副作用是肾毒性。有一些报告称，如果有人摄入高剂量的钡，会对肾脏产生影响。长期口服钡剂后，大鼠和小鼠出现肾病。
在这两个物种中，肾病的发病率都有一个陡峭的剂量-反应曲线。例如，在暴露于205 mg钡/kg/天的小鼠中，在中等时间内未观察到肾病；在450 mg钡/kg/天的小鼠中，95%的动物表现出轻度到中度肾病。小鼠的资料也表明，肾脏病变的严重性和敏感性与暴露时间有关。如前所述，在暴露于氯化钡90天的小鼠中，205 mg钡/kg/天剂量是无作用水平；2年暴露于200 mg钡/kg/天导致中度到显著肾病。
钡对生殖和发育的潜在影响尚未得到很好的研究。在暴露于2.2 mg钡/m3和更高浓度空气中的大鼠中观察到精子数量和精子质量减少，发情周期缩短，卵巢形态改变。这些资料的解释受限于研究设计和结果的不良报告，特别是发病率是否与对照组显著不同。一般而言，经口暴露研究未发现大鼠或小鼠生殖组织的形态学改变，分别暴露于180或450 mg钡/kg/天，作为氯化钡在饮用水中的中等时间。此外，在饮用水中暴露于200毫克钡/千克/天的氯化钡的大鼠或小鼠中，未观察到生殖性能的显著变化。在交配前饮用水中以氯化钡的形式暴露于180/200 mg钡/kg/天的大鼠后代中，观察到幼崽出生体重下降和产仔数无显著性下降。
几项研究已经检查了钡在口腔接触后的致癌潜力，没有发现肿瘤发病率的显著增加。没有研究充分评估吸入后钡的致癌性。卫生与人类服务部（DHHS）和国际癌症研究机构（IARC）尚未评估钡的致癌性。环境保护局已经得出结论，钡不属于人类致癌性D组。但是，根据环境保护局修订的致癌风险评估指南，钡被认为不可能在口腔接触后对人类致癌性，其致癌潜力在吸入接触后无法确定。
2.3最低风险水平（MRL）
钡的暴露水平对人体风险最小（mrls）的估计已经做出。MRL的定义是对人体每天接触某种物质的估计，这种物质在特定的暴露时间内可能不会有明显的不良反应（非致癌）风险。当存在可靠和充分的数据来确定特定时间内特定暴露途径内的靶器官或最敏感的健康影响时，就可得出MRL。MRL仅基于非癌症健康效应，不考虑致癌效应。MRL可用于吸入和口服途径的急性、中度和慢性持续暴露。没有合适的方法来开发皮肤接触的MRL。
尽管已经建立了推导这些水平的方法（Barnes和Dourson，1988年；EPA，1990年），但这些技术的不确定性是相关的。此外，ATSDR承认在应用程序以获得寿命短的MRL过程中存在额外的不确定性。例如，急性吸入性MRL可能对发育延迟或在反复急性损伤（如过敏反应、哮喘或慢性支气管炎）后获得的健康影响没有保护作用。随着这些健康影响数据的可用性和评估人类暴露水平的方法的改进，这些MRL将被修订。
吸入MRL
由于对人体和动物急性、中度和慢性吸入暴露后钡对人体和动物的影响进行评估的研究不足以确定与不良健康影响相关的暴露浓度，因此未得出钡的急性、中期或慢性吸入MRL。5份职业性钡暴露报告已被确认。在一项研究（doig 1976）中，在几个接触硫酸钡的工人中观察到良性尘肺；另外两项研究未发现接触硫酸钡的工人呼吸道中的钡相关变化（Seaton等人1986）或碳酸钡（Essing等人1976）。职业暴露研究报告的其他影响是血压升高（Essing等人1976）暴露于碳酸钡粉末（SHIPEN和KEAN 1988）的工人，出现胃肠窘迫、肌肉无力和瘫痪、缺乏深层肌腱反射和血清钾水平降低。第五项研究未发现使用含钡电极的焊工的血浆钾含量变化（zschiesche等人1992）。这些研究的解释受到少数受试者、可能缺乏对照组和/或缺乏定量暴露信息的限制。
三项评价吸入钡毒性的动物研究也已被确认。其中两项研究报告了暴露于3.6 mg钡/m3作为碳酸钡粉尘4小时/天、6天/周、持续4个月的大鼠的不良呼吸道影响，包括肺损伤（血管周围和支气管周围硬化和肺泡间隔局灶性增厚）（Tarasenko等人1977年）以及暴露于0.06 mg钡/m3/分钟氯化钡中的豚鼠支气管收缩（Hicks等人1986）。第三项研究（Cullen等人2000）暴露于44.1 mg钡/m3作为硫酸钡7小时/天，5天/周，119天的大鼠肺部未发现组织学改变。Tarasenko等人观察到血压升高。（1977）和Hicks等人（1986）研究。Tarasenko等人（1977）还报告了暴露于碳酸钡粉尘中的大鼠的血液学、生殖和发育效应。这些研究都不能为吸入性MRL提供合适的依据。Tarasenko等人（1977）研究受到研究设计和结果报告不充分、缺乏发病率资料和许多终点缺乏统计分析的限制。希克斯等人（1986）研究没有报告暴露的频率或时间，使用的动物数量没有明确报告，而且似乎没有使用对照动物。尽管Cullen等人（2000）研究报告和设计良好，仅检查了呼吸道，未确定不良反应水平。口服暴露研究确定肾脏是毒性的最敏感目标；Cullen等人没有评估这一终点。（2000）研究。
口头MRLS
有大量的病例报告显示，有人故意或不小心摄入未报告但可能是高剂量的钡（Das和Singh，1970；Deng等人1991年；Diengott等人1964年；唐斯等人1995年；Gould等人1973年；Jha等人1993年；Koch等人2003年；Lewi和Bar Khayim 1964年；McNally 1925年；Ogen等人1967年；费兰等人1984年；Silva 2003年；Talwar和Sharma 1979年；Wetherill等人1981）。持续观察到的影响包括腹部疼痛（呕吐、腹部绞痛和水样腹泻）、面部麻木、肌肉无力、瘫痪和室性心动过速。
关于钡的急性口服毒性的信息仅限于Borzelleca等人在大鼠身上进行的两项研究。（1988）。在接受198mg钡/kg/天作为氯化钡在水中灌胃10天的大鼠中发现死亡率无显著性增加（3/20雌性与0/20对照组相比）。在该组进行的另一项研究中，15/20只动物在水中以氯化钡的形式单次剂量198mg钡/kg/天后死亡。在为期10天的研究中，66–138 mg钡/kg/天给药的雌性大鼠的相对肾脏重量（肾：脑比）显著降低，66–198 mg钡/kg/天给药的雌性大鼠和198 mg钡/kg/天给药的雄性大鼠的血尿素氮（bun）水平显著降低。bun水平的变化幅度很小（小于15%），与剂量无关；bun水平的下降不被认为具有生物学意义。此外，BUN水平通常随着肾脏损伤而升高。在10天的研究中，在198mg钡/kg/天时观察到绝对卵巢重量和相对卵巢重量（卵巢：脑比）显著降低。器官重量变化的生物学意义值得怀疑；本研究未观察到卵巢的大体变化，暴露于氯化钡的大鼠或小鼠急性、中度或慢性持续时间长达180 mg钡/kg/天（NTP 1994）和495次，未观察到组织学变化。mg钡/kg/天，小鼠（NTP 1994）。
这些资料被认为不足以推导钡的急性期口服MRL。现有的动物研究（Borzelleca等人1988）在重复剂量研究中评估了氯化钡的毒性；然而，两项研究均未确定非致命的生物学显著不良反应水平。长期研究发现肾脏是最敏感的靶点；然而，还不知道急性持续暴露后肾脏是否也是最敏感的靶点。小鼠的数据表明，肾脏病变的严重性和敏感性与暴露时间有关。中期小鼠研究确定了205毫克钡/千克/天的NOAEL；然而，2年暴露于200毫克钡/千克/天导致中度到显著的肾病（NTP 1994）。此时不建议使用最高确定的未观察到的不良反应水平（NOAEL）来推导MRL，因为尚未为该暴露类别确定毒性和剂量反应关系的关键目标。在现有的人类中毒报告中，暴露水平的特征不明显，急性持续期动物研究未能确定钡中毒的关键目标，长期暴露后的关键目标（肾脏）可能不是短期暴露后的敏感目标。
•已得出0.2 mg钡/kg/天的MRL，用于中期口服（15-364天）钡。
关于中间时间口服钡对人体的口服毒性的信息仅限于一项实验研究，即男性在饮用水中以氯化钡的形式暴露于0.1或0.2 mg钡/kg/天，持续4周（Wones等人1990）。与初始基线测量相比，未发现血压或心电图读数有显著变化。
许多动物研究已经评估了中间时间经口接触后钡的毒性。其中一些研究集中在心血管系统或评估心血管功能。佩里等人。（1983、1985、1989）报告称，在饮用水中以氯化钡的形式给予8.6或11 mg钡/kg/天的大鼠，其血压分别在1个月或4个月内显著升高。NTP（1994）和McCauley等人（1985）在饮用水中暴露于150或180 mg钡/kg/天的大鼠在13或16周内，血压或心电图读数没有发现明显变化。Perry等人得出的结果之间存在差异的原因。（1983、1985、1989年）研究和NTP（1994）和McCauley等人（1985）研究尚不清楚。Perry等人使用的低矿物质饮食是可能的。（1983、1985、1989）研究影响了结果。黑麦饮食中的钙含量为3.8 mg/kg，低于实验室大鼠维持、生长和繁殖的推荐浓度（NRC 1995b）。
McCauley等人的研究结果（1985）和NTP（1994）的研究表明，肾脏是大鼠和小鼠毒性的最敏感目标。麦考利等人（1985）研究发现，未移植的Sprague-Dawley大鼠、dahl盐敏感大鼠和dahl耐盐大鼠在饮用水中暴露于150 mg钡/kg/天，持续16周，其肾小球改变包括融合足细胞和毛细血管基底膜增厚。在NTP（1994）13周大鼠研究中，115或180 mg钡/kg/天暴露的雌性大鼠和200 mg钡/kg/天暴露的雄性大鼠的绝对和相对肾脏重量显著增加。在200和180 mg钡/kg/天时，男性和女性分别观察到外髓质和肾皮质近端回旋小管的最小到轻度扩张；暴露于200 mg钡/kg/天的男性也观察到死亡率增加（30%）。在小鼠中，100%暴露于450 mg钡/kg/天的雄性大鼠和90%暴露于495 mg钡/kg/天的雌性大鼠观察到轻度到中度肾病（表现为肾小管扩张、再生和萎缩）；在下一个最低剂量水平（男性和女性分别为205 mg钡/kg/天和200 mg钡/kg/天）未观察到肾脏病变。）在450/495 mg钡/kg/天剂量水平下观察到的其他影响包括体重减轻、脾脏和胸腺萎缩以及死亡率增加（60%的男性和70%的女性在暴露5周后死亡）。
在大鼠和小鼠身上研究的其他终点包括神经毒性、生殖毒性和发育毒性。在雄性和雌性大鼠中，未分化运动活性在10 mg钡/kg/天和更高剂量下略有下降。然而，钡暴露大鼠和对照组的运动活性差异小于20%，且不被认为具有生物学意义。在180 mg钡/kg/天时，雌性大鼠的差异为30%，这被认为是不利的。其余神经行为测试（握力、甩尾潜伏期、惊吓反应和后肢足伸展）均未发现显著变化。在小鼠中，暴露于495 mg钡/kg/天的雌性小鼠前肢握力显著降低；这可能是由于虚弱所致。未发现神经行为表现的其他变化。在暴露于约200 mg钡/kg/天的大鼠或小鼠中，未观察到对生殖组织或生殖性能的影响（Dietz等人1992年；NTP 1994年）。雄性和雌性大鼠在交配前暴露于180/200 mg钡/kg/天，导致幼崽出生体重下降，产仔数无显著下降；这些影响的NOAEL为110/115 mg钡/kg/天（Dietz等人1992）。在暴露于200 mg钡/kg/天的小鼠中未观察到发育效应（Dietz等人1992）。另一项研究（Tarasenko等人1977年）也报告了未指定动物物种的发育效应（头2个月内的后代死亡率增加和肝功能紊乱）；但是，缺乏关于实验方法、暴露条件和结果的信息限制了本研究评估铝诱导肝功能衰竭的可能性的有用性。发育毒性。
根据这些资料，肾脏似乎是中间时间口服钡后最敏感的靶点。三项研究确定了肾脏影响的不良反应水平：（1）在未植入和盐敏感和耐盐的大鼠中确定了150 mg钡/kg/天的最低观察到的不良反应水平（LOAEL）（McCauley等人1985年），（2）大鼠肾脏重量增加，确定为115毫克钡/千克/天；NOAEL为65毫克钡/千克/天（NTP 1994年），（3）小鼠肾病，确定为450毫克钡/千克/天；NOAEL为205毫克钡/千克/天（NTP 1994年）。NTP（1994）13周大鼠研究确定了肾脏效应的最低水平，被选为中期口服MRL的基础；肾脏重量的变化被认为是肾脏潜在更严重影响的早期指标。
在本研究（NTP 1994）中，10只雄性和10只雌性F344/N大鼠组在饮用水中连续90天服用0、125、500、1000、2000或4000 ppm氯化钡二水合物（雄性为0、10、30、65、110和200 mg钡/kg/天，雌性为0、10、35、65、115和180 mg钡/kg/天）。在研究的最后一周，30%的男性和10%的女性暴露于200/180 mg钡/kg/天的环境中，观察到与暴露相关的死亡。在200 mg钡/kg/天的雄性大鼠（比对照组低13%）和180 mg钡/kg/天的雌性大鼠（比对照组低8%）中观察到最终体重的显著下降；在该剂量水平下也观察到耗水量的显著下降（比对照组低约30%）。在115或180 mg钡/kg/天暴露的雌性大鼠中观察到绝对和相对肾脏重量的显著增加，在200 mg钡/kg/天暴露的雄性大鼠中也观察到相对肾脏重量的增加；在65 mg钡/kg/天暴露的雌性大鼠中也观察到相对肾脏重量的增加；增加的幅度暴露于65、115和180 mg钡/kg/天的雌性大鼠的肾相对重量分别为7%、14%和19%，暴露于200 mg钡/kg/天的雄性大鼠的肾相对重量分别为12%。在200/180 mg钡/kg/天组中，观察到3只雄性和3只雌性大鼠近端肾皮质的轻微到轻度的多灶性扩张。在暴露于65 mg钡/kg/天的雌性大鼠中观察到的相对肾脏重量（7%）的微小增加被认为不具有生物学意义，因为65或115 mg钡/kg/天的肾脏组织学变化或暴露于75 mg钡/kg/天的大鼠中2年的肾脏组织学变化没有得到支持（NTP 1994）。因此，本研究确定了65毫克钡/千克/天的NOAEL和115毫克钡/千克/天的LOAEL。
采用NOAEL/LOAEL方法推导MRL，因为没有一个可用的基准剂量模型能够充分符合肾脏绝对或相对重量数据。因此，通过将65 mg钡/kg/天的NOAEL除以100的不确定系数（10表示动物对人类的外推，10表示人类的变异性）和3的修正系数，计算出0.2 mg钡/kg/天的中期口服MRL。考虑到口服毒性数据库的不足，特别是需要进行额外的发育毒性研究，将修正因子3纳入考虑范围。在交配前，暴露于180/200 mg ba/kg/天的饮用水中的氯化钡，观察到幼鼠出生体重下降和活产仔数无统计学意义的显著减少（Dietz等人1992）。未报告母体体重增加和耗水量，因此尚不清楚幼犬体重下降是否是母体毒性或对胎儿的直接影响所致。在试验的最高剂量（200 mg BA/kg/天）下，小鼠未观察到发育效应（Dietz等人1992）。另一项研究检查了口服暴露动物的发育毒性（Tarasenko等人1977）。然而，由于该研究报告不充分，且发表的论文中未提供发病率资料或统计分析，因此无法充分评价在怀孕和怀孕期间口服钡剂的未指定物种后代死亡率和全身毒性增加的报告结果。Dietz等人（1992）研究设计为交配试验，在妊娠期间不暴露动物；因此，数据库缺乏足够的研究来评估钡诱导发育效应的可能性。
•长期口服0.2 mg钡/kg/天的MRL。（365天以上）钡。
一些人和动物的研究已经检查了长期接触钡的毒性。两项基于小区的研究评估了饮用水中钡含量升高与心血管疾病风险增加之间的可能联系。在两个小区的居民中，高血压、心脏病或中风的患病率没有明显的变化或升高（0.2 mg钡/kg/天）或降低。饮用水中的钡含量（0.003 mg钡/kg/天）（Brenniman和Levy 1985；Brenniman等人1979A，1981）。在第二项研究中，与低钡水平（0.006 mg钡/kg/天）的小区相比，心血管疾病和心脏病（动脉硬化）的死亡率明显更高，尤其是65岁及65岁以上的人群。/日）（Brenniman和Levy 1985；Brenniman等人1979A，1981）。这两项研究的一个共同局限是缺乏关于自来水消耗量、实际钡摄入量和暴露时间的信息。另外，第二项研究没有控制一些潜在的混淆变量，特别是使用软水器，这将导致饮用水中的钡含量降低和钠含量增加。
在饮用水中以氯化钡的形式暴露于0.8 mg钡/kg/天的大鼠16个月后，观察到血压显著升高（Perry等人1983年、1985年、1989年）；这种影响的NOAEL是 0.17毫克钡/千克/天。在较高剂量（7.2 mg钡/kg/天）下，观察到心脏收缩率降低、心脏电导率降低和心脏ATP水平降低。正如在关于中期口服MRL的讨论中所指出的，由于低矿物质饮食可能提供了不足的钙水平，对本研究结果的解释是有限的。在饮用水中以氯化钡的形式暴露于60 mg钡/kg/天的大鼠中2年（NTP 1994），在饮用水中以15 mg钡/kg/天的形式暴露于未指定的钡化合物中68周（McCauley等人1985年），或0.7毫克钡/千克/天，作为醋酸钡在饮用水中终生（Schroeder和Mitchener 1975a）。在饮用水中暴露于氯化钡2年的小鼠中，在160 mg钡/kg/天时观察到明显的肾性肾病；在下一个最低剂量组（75 mg钡/kg/天）中，肾病发生率的增加没有统计学意义。在160 mg钡/kg/天时观察到的其他不良反应包括体重减轻和死亡率增加（NTP 1994）。
与中间时间暴露一样，动物数据提供了提示性证据，证明肾脏是毒性最敏感的目标。小鼠肾病的严重程度为160毫克钡/千克/天（NTP 1994）；本研究确定的NOAEL为75毫克/千克/天。尽管在剂量高达60毫克钡/千克/天的大鼠中未观察到肾脏损伤（NTP 1994），但本研究中使用的剂量可能不足以造成肾脏损伤。在115 mg钡/kg/天和更高剂量下，大鼠暴露于中等时间后，观察到具有生物学意义的肾脏变化（NTP 1994）。选择慢性持续时间小鼠研究（NTP 1994）作为钡的慢性持续时间MRL的基础。在本研究（NTP 1994）中，60只雄性和60只雌性B6C3F1小鼠在饮用水中暴露于0、500、1250或2500ppm氯化钡脱水（雄性为0、30、75和160mg钡/kg/天，雌性为0、40、90和200mg钡/kg/天）2年。在160/200 mg/kg/天组中观察到由于肾脏病变导致的死亡率增加。钡暴露小鼠体重下降（<7%）。研究人员指出，在动物过早死亡的情况下，可以观察到中度到显著的体重减轻。未观察到血液学或临床化学参数的显著变化。在暴露于160/200 mg/kg/天的雄性和雌性小鼠中，肾病发生率显著增加。肾病的特点是皮质和髓质小管上皮的广泛再生、小管扩张、透明质铸型、多灶性间质纤维化和一些肾脏的肾小球硬化。160/200 mg/kg/天组男性和女性肾病的平均严重程度为3.6（中度到显著）。
对小鼠肾病发病率数据进行了基准分析，详细分析见附录A。计算出80.06 mg钡/kg/天的基准剂量（BMD），相当于肾病发病率增加5%；BMD（BMDL）的95%置信下限为61.13 mg钡/kg/天。选择BMDL05作为获得慢性持续口服MRL的出发点。由于观察效果的严重性（中度到显著严重性肾病），选择与预测的5%发病率相对应的剂量作为预防措施，从而导致显著的体重减轻和死亡率增加。因此，0.2 mg钡/kg/天的慢性持续口服MRL基于雄性小鼠61 mg钡/kg/天的BMDL05和100（10表示动物对人类的外推，10表示人类的变异性）的不确定因素和3的修正因素。考虑到口服毒性数据库的不足，特别是需要进行额外的发育毒性研究，将修正因子3纳入考虑范围。在交配前，暴露于180/200 mg ba/kg/天的饮用水中的氯化钡，观察到幼鼠出生体重下降和活产仔数无统计学意义的显著减少（Dietz等人1992）。未报告母体体重增加和耗水量，因此尚不清楚幼犬体重下降是否是母体毒性或对胎儿的直接影响所致。在试验的最高剂量（200 mg BA/kg/天）下，小鼠未观察到发育效应（Dietz等人1992）。另一项研究检查了口服暴露动物的发育毒性（Tarasenko等人1977）。然而，由于该研究报告不充分，且发表的论文中未提供发病率资料或统计分析，因此无法充分评价在怀孕和怀孕期间口服钡剂的未指定物种后代死亡率和全身毒性增加的报告结果。Dietz等人（1992）研究设计为交配试验，在妊娠期间不暴露动物；因此，数据库缺乏足够的研究来评估钡诱导发育效应的可能性。 |
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楼主: 禅茶壶味
发表于 2019-4-14 10:04
